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    我國科學家在天然免疫與炎癥疾病系列研究方面取得重要進展

    日期 2019-09-26   來源:   作者:  【 】   【打印】   【關閉

    第4期
    (總499期)

      本文提要:在國家自然科學基金基礎科學中心項目“天然免疫與炎癥疾病”的支持下,由中國醫學科學院基礎醫學研究所曹雪濤院士領銜的科研團隊,圍繞“天然免疫細胞活化和死亡”,瞄準免疫炎癥的觸發與應答調控以及炎癥疾病發生機制這一重要科學問題開展系統研究,發現了若干可調控炎癥消退的關鍵分子,形成了對炎癥過程及其相關疾病的新認識,為免疫干預提供了新策略。相關成果發表在《自然》《科學》和《細胞》等國際權威期刊上,申請專利5項。

      天然免疫是指個體出生時就具備的一種免疫能力,在機體防御病原體侵犯和清除內環境危險因素方面發揮著重要作用,是免疫防御的第一道防線。正常炎癥過程是機體免疫系統的防御性反應,有助于清除入侵的病原體和機體衰老細胞或惡變細胞。但如果免疫應答失調而過度活化,則有可能形成病毒性肝炎、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、惡性腫瘤、心血管疾病和糖尿病等炎癥相關疾病。因此,對炎癥發生發展以及共性機制開展基礎研究可為炎癥相關疾病的預防、診斷和治療提供新靶標。曹雪濤科研團隊聚焦免疫炎癥的觸發、應答調控以及炎癥相關疾病發生機制這一重要科學問題開展研究,取得系列新成果,為炎癥相關疾病的防治奠定了理論基礎。

      一、發現了調控天然免疫識別和活化的新機制

      1.發現了數個調控免疫炎癥啟動或消退的新分子及其作用機制。發現一種新型長鏈非編碼核糖核酸(LncRNA)通過“分子誘餌”競爭機制使天然免疫受體視黃酸誘導基因-I(RIG-I)不再與病毒核糖核酸(RNA)結合,進而及時觸發消炎效應,維持機體自身穩定的機制,此項成果2018年發表在《細胞》上;發現核內分子E3泛素蛋白連接酶Ring2(RNF2)通過對信號轉導子和轉錄激活子1(STAT1)蛋白質泛素化修飾,適度預防了抗病毒免疫過度應答引發的機體損傷,此項成果發表在《自然-免疫學》上;發現脫氧核糖核酸(DNA)甲基化氧化酶10-11易位蛋白2(Tet2)能夠作用于免疫分子核糖核酸(RNA),促進炎癥免疫細胞數量增加,參與炎癥調控的新模式,此項成果發表在《自然》上;揭示了γ干擾素受體從胞內合成轉運到細胞膜上形成功能性受體的關鍵途徑,為巨噬細胞激活與炎癥相關疾病發生與治療提出了新思路,此項成果發表在《細胞》上。

      2.首次證明在革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽性菌中存在的糖分子二磷酸腺苷-庚糖(ADP-Hep)能夠透過哺乳動物的細胞膜,被模式識別受體識別,可誘導細胞因子產生,描繪出一條完整的信息轉導通路。這一發現為研發新的免疫調節劑和疫苗佐劑開辟了新思路,此項成果發表在《自然》上。

      3.揭示了病原微生物調控宿主免疫防御的新機制,為感染性疾病的防治提供了新策略。首次發現志賀氏痢疾桿菌的毒力效應蛋白(IcsB)具有全新的脂肪?;D移酶活性,并以?;揎椄淖兯拗鞯鞍踪|組格局,操縱宿主防御,進而幫助痢疾桿菌抑制或調控多個細胞的生理活動,促進其在宿主內生存和增殖。這一發現豐富了對病原菌調控宿主細胞信號通路多樣性的認識,為機體抵抗細菌感染提供了新的防治策略,此項成果發表在《自然-微生物學》上。

      二.揭示了調控炎癥相關疾病發生發展的細胞分子機制

      1.揭示細胞微顆粒調控腫瘤轉移的新機制。發現腫瘤細胞來源的微顆粒能夠促進巨噬細胞活化分化,進一步促進腫瘤的生長和轉移。同時,發現腫瘤細胞在乏氧條件誘導下,釋放了大量的微顆粒至外周循環,從而改變了宿主的免疫微環境,影響組織細胞外基質的組分,形成炎癥性的腫瘤轉移前微環境,從而有利于腫瘤細胞的存活和生長。這一發現為將腫瘤微顆粒作為新型高效腫瘤疫苗奠定了理論基礎,此項成果發表在《癌癥免疫學研究》上。

      2.發現了促進腫瘤惡性進展的新細胞亞群,為癌癥預后判斷和干預治療提出新的潛在靶點。通過分析晚期癌癥宿主器官中免疫細胞的異常變化,發現了能引發癌癥惡性進展的新型細胞亞群——“Ter細胞”?;谶@一發現,提出選擇性清除Ter細胞有助于綜合治療晚期癌癥的觀點,此項成果發表在《自然》上。

      3.揭示了調控自身免疫性疾病的新機制,并探索生物治療新方法。發現共生菌通過核苷酸結合寡聚化結構域(Nod)樣受體蛋白3/白介素1β信號引發過敏性哮喘的分子機制;發現白細胞介素1家族分子6(Il1f6)和小脯氨酸豐富蛋白3(SPRB3)是反常性痤瘡(AI)發病初期導致炎癥反應激活和加劇的重要炎癥因子;發現煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙?;?(SIRT3)在類風濕關節炎中調控糖酵解和T細胞功能的分子機制;發現新型免疫抑制受體蛋白V組和跨膜結構域蛋白1(VSTM1)及自身免疫性疾病中異常表達的配體;發現五種抗瓜氨酸多肽抗體陰性類風濕性關節炎的自身抗體及對藥物療效的自身抗原。此外,還開展了一系列自身免疫性疾病新型生物治療方法的研發,包括偏向性激活調節T細胞的長效白介素2研發、B細胞刺激因子疫苗的研發、基于嵌合抗原受體T細胞的自身免疫病療法等,為將生物治療方法應用于自身免疫病臨床治療奠定了基礎。相關工作已申請專利3項并獲得批準,分別為:一種預測RA藥物療效的診斷標志物及其應用、一種ACPA陰性的RA診斷標志物及其應用和一種預測RA藥物療效的診斷標志物及其應用。

      4.揭示自然殺傷細胞調控炎癥相關疾病的作用機制。在國際上首次提出Ⅰ類固有淋巴細胞具有免疫記憶功能,闡明了淋巴結-肝臟軸對記憶性Ⅰ類固有淋巴細胞形成和維持的重要意義,此項成果發表在《自然通訊》上;揭示乙肝病毒相關肝癌發生發展過程中自然殺傷細胞通過分泌γ干擾素促進上皮細胞-間質轉化的關鍵機制,此項成果發表在《自然通訊》上;發現了自然殺傷細胞可通過程序性死亡配體1依賴方式發揮對肝臟抗病毒T細胞應答的免疫負向調控作用,此項成果發表在《免疫》雜志上;發現靶向Ig和ITIM域蛋白T-細胞免疫受體(TIGIT)的單克隆抗體可通過強化自然殺傷細胞的殺癌功能而實現對腫瘤的免疫治療,這對了解抗癌免疫細胞的類別范圍、尋找新型卡控點、提升腫瘤免疫治療療效均有重要意義,此項成果發表在《自然-免疫學》上。

      三、研發了探究天然免疫與炎癥相關疾病的新技術

      利用三維纖維蛋白軟膠技術構建腫瘤再生細胞休眠模型,發現腫瘤再生細胞在軟的物理微環境中快速生長并形成克隆球,而在硬的物理微環境中的生長則幾乎停滯,揭示了硬的物理微環境通過表觀遺傳調控腫瘤再生細胞進入休眠,為腫瘤細胞休眠研究提供了新思路。此項成果發表在《癌癥研究》上,同時還申請專利2項,分別為:檢測Kyn含量的試劑的應用和一種含有轉運蛋白抑制劑的藥物、藥物組合物及用途。

      完成微觀磁共振-光鑷技術融合平臺建設,實現了單個細胞相對金剛石傳感器的相對位置控制,為細胞內的譜學檢測奠定基礎;發展金剛石微納加工技術制備納米柱結構,結合微波操控技術,提升探測效率,成功測得了水溶液中單個脫氧核糖核酸(DNA)分子的磁共振譜,此項成果發表在《自然-方法學》上。此外,利用自主開發的定量質譜數據處理算法,發展了定量質譜技術繪制相關信號轉導中的網絡圖譜,鑒定出天然免疫相關蛋白分子,解析了蛋白復合體的動態組成;開發了新型熒光探針,運用高端顯微成像技術對不同細胞活化和死亡過程中的線粒體和溶酶體進行動態跟蹤,為發現天然免疫細胞活化和死亡信號調節的新模式奠定了技術基礎;相關成果分別發表在《分子與細胞蛋白質組學》和《分析化學》上。




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